فهم العوالق التي تحول دون إصلاح غمد المايلين

فهم العوالق التي تحول دون إصلاح غمد المايلين

تشير الأدلة إلى أنه في مناطق تلف المايلين، تضعف قدرة الخلايا الدبقية قليلة التغصن على إصلاح غمد المايلين (إعادة الميالين).
على الرغم من الاعتقاد بأن السبب هو عيوب في نمو الخلايا السلفية قليلة التغصن، تشير الأدلة الحديثة إلى أن الخلايا الناضجة تفشل أيضًا في إعادة بناء الميالين للألياف العصبية بشكل صحيح في مرض التصلب المتعدد.

وكتب لو وزملاؤه: "إن الحواجز الجزيئية التي تمنع [الخلايا قليلة التغصن] من إنتاج المايلين غير مفهومة جيدًا، ولا توجد علاجات فعالة تعكس تلف المايلين أو تعزز إعادة الميالين".

لفهم هذه العوائق بشكل أفضل، قام الفريق أولاً بدراسة وظيفة الخلايا قليلة التغصن في عينات الأنسجة بعد الوفاة من مرضى التصلب المتعدد الذين يعانون من آفات نشطة وغير نشطة منزوعة الميالين.
في حين أن مستويات الخلايا الدبقية قليلة التغصن الناضجة في المناطق المصابة بمرض التصلب العصبي المتعدد من الدماغ كانت مماثلة للمناطق السليمة، إلا أن الخلايا الموجودة في المناطق المصابة تم قمعها جينيًا.

يشير علم الوراثة اللاجينية إلى العمليات الخلوية التي تتحكم في تنشيط أو تعطيل التعبير الجيني دون تغيير تسلسل الحمض النووي للجين.
هنا، تم العثور على الإسكات اللاجيني، أو قمع الجينات، كحاجز يمنع الخلايا الدبقية قليلة التغصن من إعادة بناء الميالين للألياف العصبية في مرض التصلب المتعدد.

بعد فحص مكتبة من المركبات لتحديد تلك التي تمنع الإنزيمات المشاركة في الإسكات اللاجيني، تم تحديد ESI1 (مثبط الإسكات اللاجيني -1) باعتباره المركب الأكثر فعالية، حيث يزيد إنتاج المايلين بمقدار خمسة أضعاف تقريبًا مقارنة بالمركب الثاني الأكثر فعالية.

عندما تم تحفيز إزالة الميالين في الفئران، حفز ESI1 إعادة الميالين وزيادة سمك الميالين عندما بدأت عمليات إصلاح الميالين بالفعل.
عزز ESI1 أيضًا إنتاج المايلين الجديد في الألياف العصبية المجددة بعد إصابة العصب.

تم بعد ذلك تقييم ESI1 في نموذج فأر جيد التوصيف لمرض التصلب المتعدد يسمى التهاب الدماغ والنخاع المناعي الذاتي التجريبي، أو EAE، حيث، مثل المرضى الذين يعانون من مرض التصلب المتعدد، يتضرر غمد المايلين بطريقة مناعية.
بدون علاج، طورت فئران EAE شللًا مزمنًا في الأطراف الخلفية، لكن شدة المرض كانت أقل بشكل ملحوظ في فئران EAE التي عولجت بـ ESI1.

وكتب الباحثون أنه في الجزء السفلي من الحبل الشوكي، وهي المنطقة الأكثر تأثراً في الفئران المصابة بـ EAE، كانت لدى الحيوانات المعالجة بـ ESI1 علامات أكثر لإعادة الميالين والتهاب أقل من المجموعة الضابطة، "مما يشير إلى أن ESI1 قد يكون له نشاط مناعي".

تمشيًا مع هذه النتائج، أدى ESI1 إلى تحسين الوظيفة الحركية واتصال الخلايا العصبية بشكل ملحوظ في الفئران EAE.
كما عزز ESI1 تكوين الميالين في الفئران السليمة، وأبطأ التدهور المعرفي المرتبط بالعمر، وحفز إعادة الميالين بعد إصابة إزالة الميالين.

ولدراسة الفعالية المحتملة لـ ES1 في المرضى الذين يعانون من التصلب المتعدد، اختبر الفريق ESI1 في عضويات دماغية مزروعة في المختبر، والتي تحتوي على خلايا مرتبة في بنية ثلاثية الأبعاد تذكرنا بالجهاز العصبي البشري.
هنا، قام ESI1 بتنظيم الجينات المرتبطة بتكوين المايلين وتحفيز توسع غمد المايلين.

أظهرت آلية تجارب العمل أن ESI1 يحفز إعادة الميالين عن طريق منع نشاط إنزيم يسمى HDAC3، وهو مثبط جيني معروف للتعبير الجيني.

لكن بغض النظر عن تثبيط HDAC3، أدى المركب أيضًا وظيفته عن طريق تنشيط SREBP1a وSREBP2، وهما بروتينان يحفزان إنتاج الأحماض الدهنية والكوليسترول في الخلايا الدبقية قليلة التغصن، وهي المكونات الرئيسية لغمد المايلين الدهني.
وكتب الباحثون: "تسلط دراستنا الضوء على إمكانية استهداف الإسكات اللاجيني لتعزيز تجديد المايلين في الجهاز العصبي المركزي في أمراض إزالة الميالين والشيخوخة".

قال لو: "هذه الدراسة هي البداية".
"قبل اكتشاف ESI1، اعتقد معظم العلماء أن فشل إعادة الميالين في مرض التصلب المتعدد كان بسبب توقف نمو السلف.
نعرض الآن دليلًا على المفهوم القائل بأن عكس نشاط إسكات الخلايا قليلة التغصن الموجودة في الدماغ المصاب يمكن أن يعزز تجديد المايلين.

ساعد في النشر والارتقاء بنا عبر مشاركة رأيك في الفيس بوك

المصدر: منتديات حبة البركة - من قسم: آخر الأخبار والأبحاث عن التصلب